决定再次南征孙权，以报赤壁之仇。
建安十七年冬十月，曹操兴兵下江南。
按照惯例，应该是荀彧留守许都，做好军队的后勤保障工作。
但因为他反对曹操受封魏公，曹操也害怕他在朝堂上兴风作浪，就命荀彧随军同行。
荀彧知曹操已经有杀己之心，大军到达寿春的时候，他索性托病不前。
曹操知道实情以后大怒，使人送一食盒至，盒上有曹操亲笔封记。
荀彧打开食盒一看，里面并无任何食物，荀彧知道曹操的意思，遂服毒自杀而亡，时年五十岁。
荀彧死后，其子荀恽，哀书报与曹操。曹操得知荀彧死亡，心中颇有些懊悔，命厚葬之，谥曰敬侯。
曹操亲率大军，号称四十万，南征孙权。
到建安十八年正月，曹军进军至濡须口，攻破了孙权的江西营，俘获其都督公孙阳。
于是，孙权亲率军七万大军至濡须，与曹操对峙，互有攻守，各有胜负。
因为孙权听取吕蒙之计，已经提前在濡须筑坞，军队进退自如，以少敌多，并没有落入下风。
曹操见孙权军队伍严整，指挥得当，无懈可击，不由感叹不已，以鞭指着孙权说道：
“生子当如孙仲谋！若刘景升儿子，豚犬耳！”
曹操久战不胜，遂有退兵之心。忽报，东吴有使赍书到。
曹操取过书信，信中说道：
“孤与丞相，彼此皆汉朝臣宰。丞相不思报国安民，乃妄动干戈，残虐生灵，岂仁人之所为哉？即日春水方生，公当去。如其不然，复有赤壁之祸矣。公宜自思焉。”书背后又批两行云：“足下不死，孤不得安。”
曹操看完来信，大笑着对众人说道：
“孙仲谋不欺我也。”重赏来使，遂下令班师，命庐江太守朱光镇守皖城，自引大军回到许昌。
孙权也收军回秣陵，孙权与众将商议，吕蒙进言道：
“曹操虽然退兵北去，但刘备尚在葭萌关未还，关羽在襄阳与曹仁相持不下，不知鲁都督与诸葛亮的交涉是什么情况，如果刘备不能给出一个满意的交待，主公何不引拒曹操之兵，径取荆州！”
